Nació el 9 de marzo de 1958 en Filadelfia, Pensilvania (USA).
Procedente de una familia italoamericana, estudió en el Instituto de Washington Township. En 1980 se graduó en Ciencias Políticas por la Universidad de Rosemont. A mediados de los años 80 decidió trasladarse a Nueva York para iniciar su carrera como actriz, al tiempo que en 1987 estudió fotografía en el International Center of Photography.
En 1985 debutó con el cine compartiendo reparto con Matthew Modine en el drama romántico "Loco por ti". Ese mismo año participó en la comedia de acción "¡Te pillé!, y llevó a cabo el papel secundario de la seductora escultora Kiki Bridges en "Jo, ¡qué noche!" de Martin Scorsese.
Tras destacar en este largometraje, fue actriz invitada en la nueva versión "Alfred Hitchcock Presenta". Poco tiempo más tarde recibió la oferta para interpretar a Charlie en "Top Gun" de Tony Scott, un papel que rechazó y cayó en manos de Kelly McGillis. En 1986 hizo una breve aparición en la comedia "Chicos escandalosos", y en 1988 compartió reparto con Keith Carradine en "Los modernos" de Alan Rudolph.
Sus siguientes films fueron "Wildfire" (1988) y "Queens Logic" (1991). En 1991 y 1993 actuó los telefilms "El imperio de neón" y "Amenaza peligrosa". Después vivió una mala racha profesional participando en títulos intrascendentes como "¡Grita!" (1991), "Las cadenas del deseo" (1992) y "Recuerdos que matan" (1993). En 1992 no aceptó interpretar a la escritora Catherine Tramell en "Instinto básico" de Paul Verhoeven, para suerte de Sharon Stone.
En 1994 logró una nueva oportunidad gracias su papel de la femme fatale Bridget Gregory en el thriller erótico "La última seducción" de John Dahl. Por esta trabajo fue nominada al BAFTA como Mejor actriz y recibió el Premio de la Crítica de Nueva York o el Independent Spirit, aunque no pudo ser nominada al Oscar ya que la película se había estrenado en la cadena HBO antes de su paso por los cines.
No tuvo esa misma suerte con "Jade" (1995), otro thriller erótico, esta vez a las órdenes de William Friedkin. Este largometraje fue un fracaso crítico y comercial.
En 1995 fue incluida en el puesto 66 dentro de la lista de 100 estrellas más sexys según la revista Empire. Ese mismo año intervino en el film de Serie B "El misterioso fantasma de un niño muy normalito". Otros títulos de bajo presupuesto en los que participó fueron "Camino desesperado" (1994) y "Sospechas razonables" (1995). En 1996 volvió a ser dirigida por John Dahl en la película de suspense y ciencia-ficción "Escondido en la memoria".
En 1995 fue incluida en el puesto 66 dentro de la lista de 100 estrellas más sexys según la revista Empire. Ese mismo año intervino en el film de Serie B "El misterioso fantasma de un niño muy normalito". Otros títulos de bajo presupuesto en los que participó fueron "Camino desesperado" (1994) y "Sospechas razonables" (1995). En 1996 volvió a ser dirigida por John Dahl en la película de suspense y ciencia-ficción "Escondido en la memoria".
Acto seguido fue secundaria en la película infantil "Un elefante llamado Vera" (1996), en la comedia "¡Hasta las narices!", y en la exitosa "Hombres de negro" (1997) de Barry Sonnenfeld, donde interpretó a Laurel Weaver.
En 1998 participó en el film "Body Count" y en 1999 dio vida a Betthany en "Dogma" de Kevin Smith.
En 2000 coincidió con Kevin Spacey en "Criminal y decente", y con Paul Newman en "Donde esté el dinero". Durante ese año también actuó en la fracasada comedia de ciencia-ficción "¿De qué planeta vienes?" de Mike Nichols. En 2002 acompañó a Wesley Snipes en la película de acción de Serie B "En el punto de mira". Después de este trabajo, decidió aparcar su carrera como actriz, aunque en muchas ocasiones se ha dicho que esto fue debido a su mal carácter a la hora de trabajar.
En los siguientes años se dedicó a apoyar a Hillary Clinton en el Partido Demócrata y participó en diversos actos de carácter humanitario. Durante este periodo de inactividad, intentó desarrollar proyectos propios con su productora Madante Management. Uno de ellos fue una película biográfica centrada en la poetisa rusa Anna Ahkmatova, y que a fecha de hoy aún no ha podido llevar a cabo.
En 2009 regresó brevemente a la interpretación con un papel de reparto en la película independiente "Once More with Feeling". En lo personal, entre 1992 y 1993 estuvo casada con el director, guionista y productor John Byrum. En fechas recientes mantuvo una relación sentimental con el agente federal Mark Rossini, que fue acusado de apropiarse de información privilegiada relacionada con el escándalo al que estuvo vinculado el detective Antonhy Pellicano. Rossini declaró que lo hizo para ayudar a Fiorentino, con el fin de que ésta escribiese un guión basado en el ya citado investigador privado.
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